再回到群雄逐鹿的主战场，先说东线。
东线的情况还要回过头来从建安二十年（215）的那场合肥战役说起，孙权在该战中吃了大亏，为恢复实力和士气，战略上不得不采取守势。次年10月曹操亲自率兵来到合肥，此行不仅把夫人卞氏和长子曹丕都带上了，还带上了曹丕12岁的长子曹叡和女儿东乡公主，当时曹丕太子的身份还未确立，这个举动耐人寻味。
到合肥后，曹操听取了张辽等人关于逍遥津之战的汇报，又专程赴逍遥津进行了实地察看，在此发出了叹息。之后给张辽所部增加人马，让他移屯居巢。居巢是曹操决定开辟的一处新基地，它位于今安徽省桐城市南，这里在濡须口的上游，距濡须口不到200里，距皖城也近在咫尺，有了这个基地，曹军在长江防线争夺中一定程度上改变了被动局面。
建安二十二年（217）正月，曹操到达居巢，但他的想法是先不急于攻打濡须口，而是夺回皖城，之后采取稳扎稳打的办法彻底拔掉濡须口这颗钉子。然而不巧的是此时发生了瘟疫，这场瘟疫来势凶猛，波及范围包括整个北方以及长江流域，重创了曹军。
曹植在一篇文章中记述了这场瘟疫的有关情况，其中写道：“建安二十二年瘟疫流行，家家都有失去亲人之痛，有的全家死光，有的整族灭绝。有人认为瘟疫是鬼神在兴风作浪，但是罹患此难的，多是穿粗布衣服、吃草食的人家的孩子，而身居高庭大院，整天锦衣肉食之家，死的却比较少。这是自然阴阳二气失调而发生的瘟疫，哪里是什么鬼神，愚昧的人插起桃符来驱鬼，真的可笑。”
曹丕在给吴质的一封信里透露，徐幹、陈琳、应玚、刘桢都死于这场瘟疫，“建安七子”中的另一位重要人物王粲也死于这次行军途中，推测起来也与这场瘟疫有关，“建安七子”几乎同时死去了五人，这场大瘟疫也给文学事业造成了无法弥补的损失。曹操新任命的兖州刺史、司马懿的大哥司马朗亲自到军中慰问得病的士卒，问医送药，结果自己不幸染病，不治身亡。
因为有上次赤壁之战的教训，曹操深知军中流行疾病会对部队的战斗力造成很大伤害，所以不敢掉以轻心，有了撤兵的想法。
孙权其实也不想打，曹操老这么折腾，他也烦了，这些年来他主要的精力都放在了合肥、濡须口方向，但实际上收获甚微。吕蒙多次提醒他，就目前形势看关羽的威胁远远大于曹操，应该早有防范，不能把注意力只放在合肥方向。
经过一番思考，孙权突然做出了一个令人意想不到的决定，他派都尉徐详去曹操那里求和。因为荆州的事孙权跟刘备闹了一场，后来得了三个郡的地盘，算是跟刘备重修了旧好，现在又向曹操求和，孙权的战略调整未免幅度太大。
此举也十分冒险，不仅会让刘备恼怒，而且曹操是否接受尚未可知，如果曹操不接受，自己一方士气势必受损。但孙权这么做是经过计算的，此时曹操刚占据了汉中，孙权知道刘备对此一直耿耿于怀，汉中这个地方，戴在益州的头上是顶钢盔，攥在曹操的手上就是把刺刀，刘备不想让人弄一把刺刀顶着后背睡觉，说什么也得把汉中抢到自己手中。