南朝宋武帝（刘裕）永初元年(420年)，撤南青州并入南兖州。
南朝陈宣帝（陈顼）太建十一年（579年），南兖州进入北朝，改名吴州，置总管刺史。广陵县随广陵郡先后属之。
隋文帝（杨坚）开皇三年(583年)，废广陵郡存吴州。
开皇九年（589年），改吴州为扬州，置扬州总管府。其治所设在丹阳（今江苏丹阳市），广陵县属之。开皇十八年（598年），广陵县改称邗江。
隋炀帝（杨广）大业元年（605年），改邗江为江阳县。大业三年(607年)，改扬州为江都郡，治所位于江阳县。即郡、县治所同城，都在今日的扬州市区。
唐朝初期，江阳县又变为江都县。唐玄宗（李隆基）天宝元年（742年），改江都郡为广陵郡。
唐肃宗（李亨）乾元元年（758年），广陵郡复改扬州。
北宋沈括在《梦溪笔谈》记载：唐朝的扬州，旧城南北十五里一百一十步，东西七里三十步。可记者有二十四桥。最西浊河茶园桥（1），次东大明桥（2）；入西水门有九曲桥（3），次东正当桥（4）、帅牙桥（5）；南门，有下马桥（6），又东作坊桥（7）；桥东河转向南，有洗马桥（8），次南桥（9）；又南阿师桥（10）、周家桥（11）、小市桥（12）、广济桥（13）、新桥（14）、开明桥（15）、顾家桥（16）、通泗桥（17）、太平桥（18）、利园桥（19）；出南水门有万岁桥（20）、青园桥（21），自驿桥（22）北河流东出，有参佐桥（23）；次东水门东出有山光桥（24）。
又自衙门下马桥直南有北三桥、中三桥、南三桥，号“九桥”，不通船，不在二十四桥之数，皆在今州城西门之外。
唐文宗（李昂）太和七年（833年），30岁的唐朝诗人杜牧被淮南节度使牛僧孺授予推官一职，后转为掌书记，负责节度使府的公文往来。这段时间，杜牧居住在扬州，对繁华的扬州颇有感慨，写下赞诗《扬州三首》。
其一
炀帝雷塘土，迷藏有旧楼。
谁家唱水调，明月满扬州。
骏马宜闲出，千金好暗游。
喧阗醉年少，半脱紫茸裘。
其二
秋风放萤苑，春草斗鸡台。
金络擎雕去，鸾环拾翠来。
蜀船红锦重，越橐水沉堆。
处处皆华表，淮王奈却回。
其三
街垂千步柳，霞映两重城。
天碧台阁丽，风凉歌管清。
纤腰间长袖，玉佩杂繁缨。
柂轴诚为壮，豪华不可名。
自是荒淫罪，何妨作帝京。
唐朝时，扬州中心（文昌阁）西北方蜀冈上建有子城，冈下有罗城，故曰“两重城”。
子城在蜀岗上，称作衙城，为官衙聚集之地。罗城在蜀岗下的东南，又称“大城”，是住宅区和商业区，始建于唐代中晚期。其南门还建有瓮城。其遗址位于现在扬州的瘦西湖风景区。
宋太宗（赵匡义）淳化四年（993年），分全国为十道行政建制，扬州属淮南道。太宗至道三年（997年），把全国分为15路行政建制，扬州属淮南路。
宋神宗（赵顼）熙宁五年（1072年），分淮南路为东、西两路，扬州属淮南东路。
宋高宗（赵构）建炎元年（1127年）十月，赵构以扬州为“行在”（即行宫）。随后提拔扬州知州事吕颐浩兼户部侍郎，不久升为户部尚书。次年十月，他下诏命令“扬州浚隍修城”，由吕颐浩主持修建。于是，按照都城形制采用大砖砌筑，史称“宋大城”。
扬州宋城基本为南北向长方形，东西长约2400米,南北长约3250米。
贯穿东西的大街，东头起于今日东关街东端的宋大城东门遗址的重建东门，西到今扬州来鹤桥东面约94米处的宋大城西门遗址。
贯穿南北的大街，南自今日南门码头古运河北岸的南通路与渡江路交汇处的南端起，北至万福西路与史可法路交汇处的北端（今漕河南岸风光带）。
城墙基础宽13.5米，城台宽约9米，墙高约13米。开四门。
东门康海门，寓意面向东方宽阔的大海。
南门安江门，寓意安定南面的长江。
西门通泗门，表明（因京杭运河）可通达山东济宁泗河。
北门迎恩门，表示承接北方宋陵祖宗之恩泽。
其东门为拱券形，出门直走约156米是东关古渡码头。
东门城楼为抬梁式大木构架，内有6条大梁、12根金柱①，形成5个开间。前后两面各有6根檐柱，重檐九脊歇山顶。八个檐角飞翘，宛如大鹏展翅。
大城竣工后，“壮丽压长淮，形胜绝东南”。
出四门乘船，北上可依次到达高邮、宝应、淮安、泗阳、宿迁、邳州、徐州等运河沿线城镇。
扬州城连通南面长江的大运河约15公里，南下过江可达镇江、丹阳、常州、无锡、苏州、吴江、嘉兴、杭州。
宋高宗（赵构）建炎三年（1129年），赵构南渡后，江都县析出广陵县，扬州增辖广陵、泰兴2县。
元世祖（忽必烈）至元十三年（1276年），设置扬州大都督府。次年，改为扬州路，设置总管府。辖真州（今江苏仪征市）、泰州、通州（今江苏南通市通州区）、滁州、崇明州（今上海市崇明县）5州，并直辖江都、泰兴2县。
当时，元军攻占南宋都城临安（今杭州），忽必烈将南宋的大半江山纳入掌中，于是在南宋精华地区设立江淮等路行中书省（简称江淮行省），统辖两淮(淮南东路，淮南西路)、两浙(两浙东路，两浙西路)，治所设于扬州，故江淮行省又称扬州行省。后来的元廷撤销江淮行省，分设河南江北行省和江浙行省。
吴王军兵临扬州时，扬州的守军是义兵（民兵）青军，为首的元帅叫张明鉴。
1355年（元至正十五年）时，张明鉴在淮西含山县聚众起事，以青布为军旗，头裹青巾，故名青军。百姓称之“一片瓦”。
张明鉴生性残暴。其乡党大将张监骁勇，善用长枪，枪长一丈二（约3.8米）。士兵纷纷效仿，使用长枪，因而号为“长枪军”。这支队伍说是起义造反，实为土匪强盗。在张明鉴、张监的带领下，专做攻城抢劫掠夺之事，不分官民。
含山与其正东的和州只有24公里，由于当时是朱元璋在镇守，张明鉴不敢冒犯。他们掠夺了含山县后就弃之不要，接着进犯北面偏东42公里的全椒县，攻占劫掠之后又转向东北方直线距离60公里的六合县。吃完六合县也抛弃不管，跟着进犯抢劫其东北直线距离36公里的天长县。吃光了天长县，张明鉴看上了西南方约51公里远的扬州城，于是进军扬州。
当时，元廷镇南王（螭钮金印藩王）孛罗不花（有写“博啰布哈”）镇守扬州。张明鉴不是孛罗不花的对手，攻打扬州不克。镇南王借机招降这支青军，想借其对付其他起义军。不料，引狼入室。张明鉴没有政治目的，“有奶就是娘”，顺水推舟答应了。接着，镇南王孛罗不花封张明鉴为濠州、泗州义兵（民兵）元帅，驻扎扬州，分屯守御。
1356年三月，扬州发生饥荒。
张明鉴又不安分，别有用心地对镇南王说：“朝廷远隔千里，以后事势不可知。今城中粮乏，众人无所托命，殿下是世祖之孙，当坐大位，为我辈之主。当今宜出兵南攻，以通粮道，解救饥窘。不然，人心必变，祸将不测。”
镇南王孛罗不花仰天流泪，悲哀地反驳道：“你不知大义。如听你言，我有何面目见世祖于宗庙？”
说完令张明鉴退下。张明鉴等人不从，鼓噪而起，把孛罗不花及所部赶出了扬州。后来，孛罗不花到了淮安。不久，淮安城被赵均用的红军攻破，镇南王孛罗不花被杀死。
张明鉴独占扬州城后，却不敢南下渡江攻打吴王的镇江，又未北上攻城就食。第二年，扬州城内的粮食越来越少，于是将领们不再发粮给士兵，并放话：你们去杀人吃。
两万青衣兵转眼成了饿狼，开始到街上抓人回营宰杀、烹煮，先是抓儿童和女子，因为他们肉嫩。消息传开，万人空巷，家家闭户。饥肠辘辘的青衣兵就挨家挨户破门抓人。转眼之间，扬州城变为食人城。最后，剩余的粮食吃完，张明鉴及其将领也纷纷抓人烹肉来吃。
吴王将领缪大亨听说这个消息后，告诉了朱元璋，建议攻打扬州。当缪大亨攻打扬州几日后，张明鉴深感力不能支，继续抵挡必将全军覆没，于是率部出城投降。缪大亨清点人马，还有一万多人。但是进城一查看，24万户的扬州城已是一座死城，没有看见一个居民。
战报送到应天府（今南京），朱元璋通知缪大亨把青军将校的妻子儿女送到金陵城，发粮救济。主要目的是作为人质，以便控制这些敢吃人的大小降将，以防不测。
随后，吴王把扬州路改为淮海府，任命李德成为知府。并设置淮海翼元帅府，调院判耿再成、元帅张德林镇守。
李知府上任后，按照户籍走遍全城，最后在接近东南角的何园（今犹在）附近一条小巷发现幸运存活的18户人家。从此，此巷叫作十八家巷，至今尚存。
李德成对下属愤世疾邪道：“这个张明鉴，宜千刀万剐！”随后，写了一份诛杀张明鉴的奏章呈送朱元璋。
由于吴王不杀俘虏的政策，缪大亨不敢擅自诛杀张明鉴，把他单独押到应天府交给了朱元璋。对于这个恶魔，不杀不足以平民愤，朱元璋准奏，破例下令，将张明鉴游街示众，然后砍头，曝尸三天。并在江南行省所辖全部城镇张贴此事公告，彰显吴王抚民惜民之心。
注释：
①金柱：建筑学名词。建筑物的檐柱以内，除了处在建筑物中轴线上的柱子，其余都叫“金柱”。