死不是死者的不幸，而是生者的不幸。
——伊壁鸠鲁（阿瑞斯提普斯的享乐主义代表）
攻克西顿之后，亚历山大继续南进，经过两个月的围攻，埃及一箭未发，自动投降；接着亚历山大在埃及停留一段时间，让军队稍有喘息之机，并建立后来埃及王国的首都亚历山大城，在那里年仅24岁的亚历山大被誉为法老，称之为太阳神阿蒙之子。
事实上，亚历山大帝国埃及总督托勒密在建立埃及王国的时候，其之所以不用埃及王国国王之名，而坚持使用法老的称呼，就是来源于此；真正的第一任法老并不是建立埃及王国的托勒密一世，而是建立亚历山大帝国的亚历山大大帝！
经过在埃及的修整，随后亚历山大又率军东方大陆，北上向波斯腹地进发，和大流士做总的清算；在阿贝拉会战，又称高加米拉会战中，亚历山大的四万步兵和七千骑兵，面对大流士御驾亲征召集的波斯帝国各部族倾国之兵。
普鲁塔克的古典著作《希腊罗马名人传》中说波斯帝国有百万大军，另一古历史学家阿里安则说是四万骑兵、一百万步兵、两百辆大镰刀战车、十五头战象；这些数字当然是大大夸张了的。
真正的波斯帝国大军数量谁也不知道，但是最保守的估计是拥有二十万步兵和四万五千骑兵；阿贝拉会战的结果就是古老而庞大的波斯帝国一战崩溃，他们的皇帝大流士拼死逃出战场。
取得这场胜利之后，亚历山大率军进入巴比伦和波斯的两座都城：苏萨和波斯波利斯；亚历山大随后展开了他的长途奔袭，从波塞波利斯到埃克巴达那，然后再到拉伽，穿过里海门，经过长时间的急行军终于追上了敌人。
波斯帝国军队为了防止皇帝大流士三世（并非大流士大帝）向亚历山大投降，大流士手下的军官把他们的皇帝暗杀了，当时还只是公元前330年；但是亚历山大击败了大流士的继承人柏萨斯，并将他斩首，经过三年奋战，攻克了整个东方大陆的西部地区，并继续向更东方的地区推进。
亚历山大进入了波斯帝国的东部行省，主要是巴克特里亚和索格地亚纳；在处死了当地的代表反叛的柏萨斯之后，亚历山大的军队却陷入了斯皮塔米尼斯领导的东部游击战中。
斯皮塔米尼斯行踪诡秘，曾经率领一只游牧军队击败了亚历山大的一支小规模军队，并且攻陷了亚历山大的一些堡垒；亚历山大了解到了事情的严重性，对其展开军事上的围捕，并且对当地的叛乱势力进行残酷的镇压。
期间亚历山大还击败了西徐亚人的游牧骑兵，证明了弓骑兵的游牧战术对于他来说不是什么问题，西徐亚首领马上表示臣服；斯皮塔米尼斯与亚历山大周旋了一段时间后，终于被亚历山大指派埋伏在当地的部将科纳斯给完全的击溃，被当地人献出后被处死。
主要对手被消灭之后亚历山大开始着手镇压各地的叛乱，在索格迪亚纳岩的战役中他展现了自己率领的部队的山地作战能力，俘虏了当地的贵族和反叛首领阿克雅提斯的家眷。
然后他就一改其在此地区的残酷风格，并且打算正式迎娶阿克雅提斯的女儿罗克珊娜；其父得知消息后，亲自上门投降，自此东方行省的战役彻底结束，前往印度的道路已经没有障碍。
这时亚历山大已经征服了整个波斯帝国，他本可以返回马其顿王国，重新筹划他的新领土；但是他征服的欲望却并没有因此而得到满足，他想要继续挥军进入印度。
在进军到印度河以东的海达斯佩斯河时，亚历山大和前来抗击他的印度国王波拉斯夹河对峙，打了他四大会战的最后一战，即海达斯佩斯河会战，彻底击溃了波拉斯的军队。
因为钦佩波拉斯的勇敢，也为了赢得当地人的拥护，亚历山大在赢得战争之后大义凛然的释放了被俘的波拉斯，仍然让他担任印度国王；尽管波拉斯的两个儿子和一个孙子在战场上阵亡，但波拉斯本人此后却对亚历山大死心塌地地效忠。