自上次北伐因粮尽退兵后，整整三年之间，诸葛亮劝农讲武，作木牛流马，运米集于斜谷口，修治斜谷邸阁。息民休士，为最后一次北伐做足了准备。234年2月，诸葛亮率十万大军出斜谷，开始了第六次、也是最后一次北伐，并遣使到建业去，约孙权同时出兵。
18日，魏明帝曹叡下诏：减鞭杖之刑。
3月6日，大汉朝的最后一任皇帝汉献帝、54岁的山阳公刘协去世。其孙刘康继立为山阳公。魏明帝曹叡素服发丧，遣使持节典护丧事。25日，曹叡下诏大赦。4月12日，曹叡命有司以太牢之礼告祠魏文帝曹丕之庙。4月，大疫。
4月，诸葛亮来到扶风郡郿县，驻军渭水之南。司马懿也率军渡渭，背水为垒，两军对峙。
司马懿对诸将道“诸葛亮若率军出武功县，依山东进，此诚为可忧。但若西上五丈原，便将无事了”而诸葛亮这次北伐抱定的也是稳扎稳打的心思，就此屯兵五丈原。消息传来，雍州刺史郭淮便来见司马懿“诸葛亮下一步一定是去攻占北原，连兵北山，隔绝陇道，摇荡民夷。我们应抢在蜀兵之前占据此地”司马懿便命郭淮、胡遵去守北原。蜀军果然来攻，被郭淮击退。
诸葛亮下令在渭水之滨分兵屯田，为久驻之基。同时等待着东吴方面的战果。
5月，孙权也起大军10万，分兵三路：孙权自己屯兵巢湖口，攻打合肥新城。陆逊、诸葛瑾屯兵江夏郡沔口，攻打襄阳。孙韶、张承入淮，攻打广陵郡淮阴县。
6月，满宠上表请兵，并建议放弃合肥新城，将孙权向北诱至扬州州治寿春城下，再与洛阳派来的援军夹攻孙权。但魏明帝曹叡不许“先帝东置合肥、中守襄阳、西固祁山，贼至便破贼于此三处兵家必争之地。你要坚守合肥新城。朕将亲率援军前来”并接受散骑常侍刘邵的建议，以步兵五千、精骑三千，先行出发，一路上大张旗鼓，以破孙权之胆。又命秦朗率步骑二万去相助司马懿。命令司马懿要和满宠一样坚壁拒守，等待诸葛亮粮尽自己退兵。
7月19日，曹叡亲率水军东征。
满宠招募壮士，将吴军的攻城具具尽皆焚毁，还射杀了孙权之侄、孙匡之子孙泰。合肥新城又有张颖等将拒守力战，吴军久攻不下，开始生起疾病。又听说曹叡亲率大军来援，事实上曹叡的水军还在数百里之外，先到的只是那大张旗鼓的8千疑兵。但孙权已被吓着了，下令退兵。孙韶的东路军也跟着退兵。只剩下西路军的陆逊、诸葛瑾。
陆逊不愧东吴名将，他在此时想出一条反败为胜的妙计。由自己出奇兵去断曹叡的归路，与孙权前后夹攻。将曹叡擒住，将远胜于攻下一座合肥城。陆逊命亲信韩扁将自己的书信送去给孙权，却不料韩扁被魏军的巡逻兵给生擒了。
诸葛瑾得知此消息顿时急了，急忙写信给孙权，问要不要现在撤兵？陆逊理都不理，只是催人栽种葑豆。自己与诸将奕棋射戏，谈笑如常。搞什么？不胜惊异的诸葛瑾急忙亲自来见陆逊。陆逊屏退旁人，秘密地对诸葛瑾道“是的。我计谋已泄，主上也已撤军，我们当然也只能撤军了。但撤军绝对不能慌张，否则就危险了。现在你率水军，我率陆军，我们去攻打襄阳城，以进为退”
诸葛瑾依计而行。而魏军将领素惮陆逊之名，死守襄阳不敢出。这时，陆逊再下令撤军。撤到白围时，陆逊还命周峻、张梁等将以打猎为名，偷袭江夏郡的新市、安陆、石阳等县，斩获千余人而还。
东吴退兵后，群臣建议曹叡移驾长安，为司马懿打气助威。曹叡道“孙权退走，诸葛亮已经丧胆。司马懿足以制他，朕无忧矣”仍按原计划进军至寿春，录诸将功劳，各有封赏。8月7日，曹叡举行大阅兵，大飧六军。派使者持节犒劳合肥、寿春诸军。29日，曹叡返回许昌。
此时，司马懿与诸葛亮相持已超过百日。诸葛亮数次挑战，司马懿坚守不出。最后逼得诸葛亮没办法，给司马懿送来一套巾帼妇人衣服，以讽刺司马懿没有男子气概。司马懿还未发怒，诸将已先受不了了，纷纷请战。司马懿则假装同意，但以皇帝之前有“坚守勿出”的命令为由，要上表请皇帝批准出战。而曹叡也深知司马懿的用意，特派辛毘持节来到前线，以皇帝的名义禁止诸将出战。
消息传到蜀营，诸葛亮对姜维说“司马懿本无战心，只因我以巾帼妇人之衣羞辱他，他要在部下面前挽回面子，才上演了这么一出。将在外，君命有所不受。若他真能制我，何必千里请战”
诸葛亮的使者每次来见司马懿，司马懿都热情招待，并问起诸葛亮的寝食及工作，就是不问军事。使者也实话实说“丞相夙兴夜寐。凡罚在20以上的，皆须亲览。而每天所食不过数升”司马懿闻言大喜。待使者走后，他对身边人说“诸葛亮食少事烦，他活不长了”