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可以说，历史上美国没有任何一项计划的保密工作做到了曼哈顿计划这样严密。由于核武器的强大威力以及战争的紧迫局势，这不得不要求该计划必须做到绝对保密以免刺激到德国人加速发展他们的“曼哈顿计划”，而这项计划的保密形势是很严峻的。但是美国的反间谍工作做的在好，张俊已经派人进入他们的内部了，为了拖住美国，现在还不是动手的时候，等他们的工作过半的时候，就是这些隐藏的德国间谍动手的时候。
对于曼哈顿计划的民间猜测甚至开始于计划之前，因此在1939年二战爆发之后，美国政府便停止了所有公共媒体对于核研究计划的刊载和讨论，并要求国家科学院以及其他媒体驳回前先所刊登的关于原子理论及核研究的讨论，并避免了一切含有类似“铀”、“中子”、“原子武器”等字眼的文章。
曼哈顿计划的规模巨大，参与人员众多，光是前后参与计划的美国人总数都高达六十万，而且计划分散在田纳西州，俄亥俄州，新墨西哥州和华盛顿等地秘密进行。如此庞大而且分散的计划，光靠限制媒体的措施肯定是远远不够的。参与人员人多口杂，如何使德国和前苏联情报机构一次次无功而返，或者是受到蒙蔽。美国人也下足了功夫。
首先。每位计划的参与者都签署了严格的保密协议。甚至当地人也被告知此地所发生的一切禁止外传，同时他们也互相鼓励为国家而沉默。
美国人组织了一批十分尽职的保密人员队伍，他们彼此之间通过暗语交流，小到记录数据的纸片和每一位计划内成员的心理状态，事无巨细地进行着监察和记录，并一一处理，以达到机密不外泄。由于参与计划的许多科学家都是国际社会知名的原子物理学家，为了蒙蔽德国情报机构。他们甚至为每一位核心研发人员都取上了代号，其行动由情报部门周密安排，并派警卫人员随时护卫，以至在行动上隐藏其端倪。
计划的保密工作的严密程度甚至到了连盟友英国都要提防的地步，甚至于有人说连工人们都从来不知道他们在这占地若干平方英里的庞大工厂里制造的是什么东西。他们只知道有少量的东西从大量的铀矿中提炼出来。
1940年12月，前苏联通过其驻英国大使馆武官秘书的军事侦查员克列梅尔通过招募英国方面的核物理学家了解到英国正在进行大量原子能军事应用研究，并通过调查发现，美国很可能也在进行同样的研究，并且该类研究极其敏感。
苏联军事侦察部门获得了美国总统罗斯福和英国首相丘吉尔8月19日在加拿大魁北克秘密会谈的内容。两巨头签定了共同研制原子弹的秘密协议。经过高层会议评估后。
1941年二月，苏联红军总参谋部侦察总局运用其在美国潜伏的地下间谍亚瑟?亚当斯招募了一位名为坎普的美国化学家。后者向其提供了许多有用情报：1美国已秘密斥资10亿美元进行铀的研究和生产技术开发；2数千名工程师和技术人员正在从事这一工作。数百名高级医生正在研究放射性辐射对人体的影响，在从事这项研究的芝加哥大学和哥伦比亚大学成立了专门实验室。由军方领导人和科学家组成一个专门委员会领导这项工作；3美国正在设计空投型（核）炸弹，其爆炸产生的辐射和冲击波能杀死数百英里范围内的所有生物。
1941年3月，亚当斯又从坎普那获得了2500页美国核计划资料和核材料样品，并呈报莫斯科。苏联在美国的间谍还有乔治?科瓦尔，代号德尔马，他成功地打入了美国橡树岭核中心，在其中一个研究室工作，获取了非常多有价值的情报，并了解到橡树岭三个浓缩铀项目
美国在1941年也侦查到了苏联间谍开始对计划进行渗透，在同年成立了一个特殊的反情报总队处理间谍事务，1941年奥本海默向反间谍总队队长帕什报告报告伯克利实验室哈康，莫里斯有意接近他并要求其向苏联提供情报。
英国核计划参与者克劳斯?福克斯也被查出与苏联情报部门有染，他在1941年一并供出了其他间谍，并导致对哈利?金，大卫?格林格拉斯，朱利叶斯和埃塞尔?罗森堡等人的逮捕，而苏联间谍乔治?科瓦尔和核物理专家西奥多?霍尔则侥幸逃脱。